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ADCs是抗休养史上的宏大卓著，但仍靠近诸多挑战，况兼有待探索更为优化的研发旅途。

抗体药物偶联物（ADCs）行为抗肿瘤休养规模一种新兴且快速发展的休养技能，在为多种类型带来预后改善的同期，也滋生出了诸多挑战。近期，发表在Cancer Discovery上的一篇综述著作，通过对ADCs四十余年发展历程的回来，针对ADCs的毒性、疗效、踏实性、漫衍和体内动态流程等履行进行了深化探讨。此外，著作持重指出了ADCs临床优化所靠近的捏续性挑战，其中包括开辟合理的序贯休养计谋与识别具有预测价值的生物标志物等。况兼这篇综述还对ADCs的翌日发展标的进行了瞻望。现将著作重心履行梳理如下，以飨读者。

ADCs的作用机制

ADCs迷惑了单克隆抗体的靶向性和细胞毒药物的细胞毒性，具有精确靶向、强效杀伤的抗肿瘤作用。这一休养步地的发展历史揭示了其复杂的作用机制，包括抗体与肿瘤细胞名义抗原的特异性迷惑、内化、药物开释和细胞毒性效应。早期ADCs由于一语气子和抗体的不踏实性而靠近挑战，但跟着时刻卓著，新式ADCs在疗效和安全性方面取得了显耀改善。尽管ADCs被贪图为具有肿瘤采选性，但它们仍然靠近与化疗雷同的毒性挑战。刻下究诘的重心在于探索粗略预测ADCs活性的智商、开辟合理的序贯休养计谋以及识别具有预测价值的生物标志物。翌日的究诘将死力于探索新式一语气子时刻、新式载药以及愈加精确的生物标志物，以期进一步普及其杀伤效果并裁减毒性。

ADCs的最大耐受剂量（MTD）

ADCs的贪图初志是通过靶向寄递来提高化疗药物的最大耐受剂量，然则，临床不雅察与临床前模子不同，其落幕标明ADCs并未显耀普及与其载药关联化疗药物的MTD。这意味着ADCs的剂量章程毒性（DLT）与未偶联的化疗药物雷同。为了顺序化ADCs的剂量，究诘者们采选了一种将ADC剂量调治为载药剂量的智商，这一流程概述谈判了药物-抗体比（DAR）和抗体剂量。在ADCs的临床磨砺流程中，剂量章程性毒性（DLT）被视为评估药物安全性的关节观念。若在当先纳入的患者群体中不雅察到两例或更多DLT事件，则该休养决策将被判定为不符合不时开展进一步究诘。尽管ADCs的MTD与其载药雷同，但疗效可能受到载药的效劳、抗体的采选性和一语气子踏实性的影响，这强调了解析ADCs剂量-效应联系的焦躁性。翌日究诘需要进一步探索ADCs的剂量优化计谋，以及何如均衡疗效和毒性，以完了最好的休养效果。

ADCs与传统小分子化疗的疗效比较

ADCs在临床休养中比拟传统小分子化疗药物展现出显耀的疗效上风，尤其在接近最大耐受剂量时。举例，ADCs药物戈沙妥珠单抗(SG)在乳腺癌和尿路上皮癌患者中比拟伊立替康傲气出更好的疗效。佩戴TOPO1阻难剂DXd的德曲妥珠单抗(T-DXd)休养HER2阳性晚期胃癌患者的客不雅缓解率远高于给与顺序化疗的患者。死心2024年8月，已有11种ADCs取得FDA批准，用于卓著20种不同妥当症，凸显了ADCs在肿瘤休养中的庸俗后劲和焦躁性。

解析ADCs药物的关节构成部分过火作用机制

踏实性：ADCs的踏实性是其疗效和安全性的关节因素。理思的ADC应在血液轮回中踏实，以确保载药灵验运输至肿瘤细胞，同期减少系统毒性。

一语气子类型：ADCs的作用机制波及抗体与药物之间的一语气子，分为可裂解和不能裂解两种。可裂解一语气子的贪图旨在于特定条款下完了载药的开释，而不能裂解一语气子则需待ADCs抗体部分发生降解后，方能开释载药。

不踏实性类型：不踏实性分为药物-一语气子不踏实性和抗体-一语气子不踏实性。前者指药物在预期作用部位之前开释，后者指统统这个词一语气子-药物从抗体上开释。

已批准ADCs的踏实性：统统已批准ADCs在轮回中齐存在一定进度的一语气子不踏实性，包括抗体-一语气子不踏实性、一语气子-药物不踏实性或两者兼有。这些不踏实性会影响药物的开释和漫衍。

ADCs的踏实性：表面上，提高ADCs的轮回踏实性不错减少脱靶毒性，并提高疗效。然则，踏实性的提高可能会增多健康组织对ADCs药物的清晰，这可能会带来新的毒性问题。死心当今，已有多种旨在普及ADCs踏实性的智商被尝试应用，然则，这些搞定决策在临床实践中尚未展现出显耀的改善效果。

ADCs在体内的动态流程

ADCs在体内的动态流程极为复杂，涵盖了其在体内的漫衍与代谢流程。多量ADCs经由日常组织代谢阶梯，而非平直通过排泄神志排出体外，因此主要漫衍于非肿瘤组织并在其中被断根。ADCs的踏实性对其疗效和安全性至关焦躁，但踏实性的提高可能会增多健康组织对ADCs的清晰，从而可能激发新的毒性问题。此外，ADCs的不踏实性可能导致载药在血液轮回中提前开释，从而影响药物的疗效和安全性。因此，解析ADCs在体内的动态变化关于优化其贪图和应用至关焦躁。

图1. ADCs过火组分在体内的动态流程

ADCs的全因素布：辐射性分子成像的深化监测

通过利用与辐射性示踪剂相迷惑的PET成像时刻进行究诘，不错深化探究ADCs以过火他基于抗体的休养技能在体内的漫衍情况。具体而言，采选锆-89（89Zr）标记的抗体所进行的PET成像漫衍临床究诘落幕傲气，除非存在较大的肿瘤负荷，不然仅有少数抗体粗略被肿瘤所接管。这些究诘落幕揭示了ADCs在体内的具体漫衍步地，关于准确解析ADCs的疗效过火毒性作器具有至关焦躁的兴致兴致。

图2. ADCs给药后的漫衍和断根

ADC在临床开辟和应用中的挑战

ADCs的毒性：ADCs的毒性特征时时与传统化疗药物雷同，多量ADCs的毒性与传统化疗药物终点，以致更为严重。为裁减ADCs的毒性，当今正采选一系列措施，包括优化剂量和休养决策、研发预测毒性的生物标志物、履行良友监测系统以及普及评释力度等，以期早期识别并搪塞特定毒性。

ADCs的序贯：跟着ADCs在临床应用的日益庸俗，一个亟待搞定的关节问题在于：若此类药物在患者体内捏续使用，是否会因交叉耐药而对其疗服待性产生不利影响。而在乳腺癌中开展的一些究诘标明，同为HER2靶向但具有不同机制载药的两个ADCs序贯使用，时时不会产生显耀的交叉耐药。

探索ADCs的预测性生物标志物：ADCs规模的第三个关节挑战是识别不错灵验预测ADCs活性和毒性的生物标志物。表面上，ADCs的靶抗原在肿瘤细胞上的高抒发应预测药物的高活性。然则，关于大多量ADCs来说，反应率与靶抗原抒发之间莫得明确关联性。

图3. ADCs开辟中的关节挑战及潜在搞定决策

ADCs的翌日发展标的

ADCs时刻正阅历着前所未有的快速发展阶段，刻下已有卓著200种新式ADCs正处于I期临床磨砺阶段，测度在翌日几年内，将有更多的ADCs取得上市批准。因此，咱们瞻望ADCs在肿瘤学规模的翌日发展，将聚焦于对已有落幕的进一步深化与拓展，具体包括：开辟佩戴拓扑异构酶I阻难剂、微管阻难剂以及DNA毁伤剂的更多种类ADCs；在尚未探索的妥当症规模中对已获批的ADCs进行评估；以及与免疫检查点阻难剂（ICI）或其他抗肿瘤药物进行连合应用等方面的探索。与此同期，为践行Paul Erlich所提倡的“神奇枪弹”表面，咱们需在ADCs贪图层面履行更为深化的纠正与改动，以期研发出新一代ADCs。此类ADCs需在努力保捏或普及现存ADCs活性的基础上，最猛进度地裁减其毒性。

总结

四十年的临床实践与发展历程，已将ADCs由一种表面上的休养技能，转念为一种建筑且速即发展的癌症休养计谋。在此时期，咱们不仅充分挖掘了这类药物的宏大后劲，还揭示了ADCs作用机制的复杂性，尽管这种复杂的机制当今仍然仅部分被咱们所解析。鉴于此，翌日的究诘焦点应冉冉从到达肿瘤部位的只是1%的ADCs药物，转向眷注漫衍于体魄其他部位的99%的ADCs。为了开辟更安全、更灵验的新一代ADCs，需要更深化地解析这些机制。同期，这也教导咱们，在追求开辟无缺的抗肿瘤药物（即“神奇枪弹”）的流程中，咱们需要从顺利和失败中学习，不竭优化ADCs的贪图，以完了在杀伤肿瘤细胞的同期最小化对日常细胞的伤害。

参考文件：

[1] Colombo R， Tarantino P， Rich JR， et al. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;14(11):2089-2108.

审批编号：CN-148665 灵验期至：2025-12-05

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